本文(wén)翻译自拜耳医药全球药物(wù)研发靶点研发的What makes a good drug target，文(wén)章不長(cháng)，提供了药企视角下的药物(wù)靶点。

    医疗缺口很(hěn)大的领域需要创新(xīn)的治疗方法，而这基本依赖于新(xīn)的药物(wù)靶点的发现。尽管生物(wù)药大大拓展了可(kě)以成药的分(fēn)子范围，合适的药物(wù)靶点依然缺乏。发现并评估药物(wù)靶点的医用(yòng)价值，不仅需要大量的实验性、机制和药理(lǐ)學(xué)研究，还需要理(lǐ)论分(fēn)子成药性分(fēn)析、可(kě)能(néng)副作用(yòng)的早期分(fēn)析、市场需求分(fēn)析等等。本文(wén)旨在定义一个医药公司视角下的好的药物(wù)靶点的性质。

前言

    近来对中止研发的药物(wù)产品和临床失败案例的分(fēn)析发现，越来越多(duō)的化合物(wù)因无法通过药效终点而夭折。新(xīn)项目通过二期临床的成功率从2006-2007年的28%下降到了2008-2009年的18%。汤森路透生命科(kē)學(xué)咨询公司分(fēn)析了2008年至2010年108例有(yǒu)报道的临床二期失败案例，包括新(xīn)药以及已经上市药物(wù)的新(xīn)适应症，发现有(yǒu)51%药物(wù)失败的原因是药效不足。而且，对2007年至2010年间III期临床以及申报失败的分(fēn)析也发现医疗领域中三分(fēn)之二的失败原因為(wèi)药效不足。因此，经體(tǐ)内、體(tǐ)外模型预测，新(xīn)的、有(yǒu)前景的、具备临床药效可(kě)能(néng)性的药物(wù)靶点是药物(wù)发现成功的关键。

    2009年，拜耳医药提出了“Grant4Targets”倡议。其基本观点是為(wèi)學(xué)界提供桥梁和药物(wù)发现技术来支持新(xīn)的药物(wù)靶点的评估和验证。尽管我们收到了很(hěn)多(duō)高质量的、有(yǒu)价值新(xīn)药靶点的提议，却也越来越明白对于“什么是一个好的新(xīn)药靶点的关键性质”我们还没有(yǒu)讨论清楚、没有(yǒu)清晰定义。

    所以，本文(wén)旨在从医药公司的视角定义创新(xīn)的、有(yǒu)前景的药物(wù)靶点所需的基本条件。我们将重点讲述药物(wù)靶点的确立、挑选、评价、验证过程中的重要方面。另外，我们还特别强调在该过程的早期就要重点考虑成药性和可(kě)验证性。此外，我们还对未来可(kě)能(néng)出现的提升药物(wù)成药性空间的技术做了展望。最后，我们希望新(xīn)药物(wù)靶点的定义能(néng)够很(hěn)大程度上依赖于有(yǒu)着丰富医疗需求和不同药物(wù)安全性要求的医疗领域和特定适应症。

理(lǐ)想药物(wù)靶点的性质:

    具备疾病修饰和/或有(yǒu)证明有(yǒu)效的病理(lǐ)學(xué)证据靶点的修饰对正常生理(lǐ)或其他(tā)病症下的生理(lǐ)环境影响不大如果成药性不明确(如激酶靶点的药物(wù))，要能(néng)够获得靶蛋白的3D结构或者类似结构进行成药性分(fēn)析具有(yǒu)好的可(kě)验证性，能(néng)够做高通量筛选在人體(tǐ)不同组织内呈现差异化表达存在可(kě)以用(yòng)来检测药效的靶点/疾病特异性的biomarker通过表型数据(如基因敲除小(xiǎo)鼠或基因突变数据库)较容易推测潜在的副作用(yòng)靶点具备较好的IP状况(没有(yǒu)竞争性靶点，没有(yǒu)限制)

靶点定义和分(fēn)类

    尽管跨越多(duō)条通路的关键分(fēn)子在靶点发现中很(hěn)重要，也取得了很(hěn)大的成功，但是，对多(duō)个通路分(fēn)子靶点都有(yǒu)效的化合物(wù)(hit)往往也有(yǒu)严重的副作用(yòng)。所以，对靶点的高度特异性识别左右着药物(wù)研发的进程。

    一个药物(wù)靶点通常是蛋白、多(duō)肽或者核酸，该靶点的活性可(kě)以被药物(wù)--小(xiǎo)分(fēn)子SMOL，或抗體(tǐ)/重组蛋白等大分(fēn)子BIOL--修饰而发生改变。2006年针对所有(yǒu)申报成功的医疗药物(wù)，科(kē)學(xué)家对324个药物(wù)靶点的总数达成共识。采用(yòng)生物(wù)信息學(xué)的手段，Bakheet和Doig从3573个非靶点分(fēn)子中筛选出了668个具备靶点性质、可(kě)能(néng)成為(wèi)新(xīn)靶点的蛋白。虽然目前绝大多(duō)数的药物(wù)发现中的靶点都是蛋白，核酸靶点将会越来越重要。

药物(wù)靶点

小(xiǎo)分(fēn)子药物(wù)靶点

    SMOL药物(wù)靶点主要為(wèi)蛋白类:酶、胞外/核受體(tǐ)、离子通道、转运體(tǐ)等。目前已经应用(yòng)DrugBank数据库对药物(wù)靶点家族的增長(cháng)进行了分(fēn)析。该数据库被认為(wèi)是药物(wù)和药物(wù)靶点信息最重要的来源之一。Rask Andersen等人分(fēn)析了2242组药物(wù)-靶点相互作用(yòng)，发现了人基因组中有(yǒu)435个效应介导的药物(wù)靶点，可(kě)以被989个不同的药物(wù)所修饰。所有(yǒu)药物(wù)靶点中，193个為(wèi)受體(tǐ)蛋白，占比44%。其中GPCR是降压药物(wù)和抗过敏药物(wù)常用(yòng)靶点，占所有(yǒu)药物(wù)靶点的比例為(wèi)36%。

    除去已经建立的药物(wù)靶点类型，新(xīn)的技术手段也应用(yòng)到原本无法成药的靶点上，如蛋白-蛋白相互作用(yòng)。Moellering等人研究表明直接与SAHM1的结合可(kě)以阻止活化的NOTCH-癌蛋白复合物(wù)的形成。近来有(yǒu)报道成功地使用(yòng)竞争性抑制剂的方法，抑制了组蛋白和BRD蛋白的相互作用(yòng)，把BRD4融合的癌蛋白从染色质上解离下来，进而达到控制肿瘤生長(cháng)或调解炎症进程的目的。也有(yǒu)前沿化學(xué)技术开发出小(xiǎo)分(fēn)子化合物(wù)活化酶活性的新(xīn)机制。未来，新(xīn)技术手段还会不断拓展成药性的空间，新(xīn)的小(xiǎo)分(fēn)子药物(wù)靶点还会发展出来。

生物(wù)药靶点

    由于抗體(tǐ)或重组蛋白类药物(wù)无法进入细胞，胞外蛋白和细胞表面受體(tǐ)是大分(fēn)子药物(wù)的合适靶点。大多(duō)数开发的抗體(tǐ)药物(wù)都是针对癌症和炎症类疾病的。ADCs属于新(xīn)生物(wù)药发展的互补策略。如基因泰克的曲妥珠单抗-美坦辛(T-DM1)，就结合了单抗药物(wù)和微管抑制剂的优势，目前已经进入多(duō)临床实验。ADC策略中，靶点不需要具备修饰影响细胞的功能(néng)，因為(wèi)细胞毒试剂会杀伤细胞，而抗體(tǐ)把细胞毒试剂定位到表达抗原的病理(lǐ)组织。

靶点评估

    下图详细描述了拜尔医疗的靶点评估过程。新(xīn)药物(wù)靶点成功确立之后，需要进行详细的分(fēn)子靶点评估:根据疾病假设设计实验研究药代动力學(xué)性质、分(fēn)子成药性的理(lǐ)论分(fēn)析以及潜在靶点相关biomarkers的预判。

靶点评估流程

靶点确立

    靶点评估的第一步。新(xīn)靶点的最大来源是相关文(wén)献，因為(wèi)全世界无数的科(kē)學(xué)家都在寻找新(xīn)的分(fēn)子通路以及基因和蛋白的新(xīn)功能(néng)。文(wén)献之外，最有(yǒu)价值的参考是分(fēn)析目标组织或者比较正常组织与疾病组织中RNA和/或蛋白的表达。当综合各信号通路分(fēn)析、强大的整合数据，这些表达数据能(néng)够提供比RNA或蛋白正常调控水平下更多(duō)的潜在靶点的信息。就蛋白质组學(xué)而言，基于活性的蛋白图谱(ABPP)可(kě)以比较出疾病和正常组织中酶活力水平的不同，从而确立靶点，进而大大拓宽了靶点确立范围。还有(yǒu)一种新(xīn)药物(wù)靶点信息的来源基于敲除小(xiǎo)鼠基因改变和表型变化、體(tǐ)细胞突变、基因融合以及拷贝数变化等等，这些信息来源更适用(yòng)于癌症靶点。

靶点确立策略

    如果针对靶点的药物(wù)是抑制剂或激活剂，功能(néng)基因组學(xué)结合表型筛选更有(yǒu)优势，因為(wèi)在细胞模型體(tǐ)系中建立靶点，再进行挑选/改造表现出疾病模型的过程更便捷。细胞模型中，干扰基因表达(如siRNA或shRNA，过表达cDNA，或者使用(yòng)小(xiǎo)分(fēn)子抑制基因功能(néng))和合适的表型读取系统联合使用(yòng)非常强大。众多(duō)例子中，高通量RNA干扰筛选技术已经成功地应用(yòng)于靶点确认。化合物(wù)基因组學(xué)方法通常不够直接，因為(wèi)表型筛选之后还需要靶点解码。参考文(wén)献[21,22,24,-28]对支持药物(wù)靶点确认的复杂的数据库有(yǒu)更為(wèi)详细的描述。在拜耳医疗，我们把公开的以及Phylosopher数据库关于靶点的全部信息整合在一起，所有(yǒu)拜耳的科(kē)學(xué)家可(kě)以共享。靶点确认时，与整合后数据互补的信息被优先参考。不过，当采用(yòng)公开数据时，关键结果会在内部被重复，因為(wèi)我们发现仅有(yǒu)30%报道的體(tǐ)内和體(tǐ)外实验结果可(kě)被重复。

    下图列出了成功确立靶点的三个关键要素:对疾病的深入理(lǐ)解、关于分(fēn)子机制的知识以及预测模型和技术上的支持。对疾病了解得越多(duō)，预测模型的支持性越好。我们认為(wèi)，深入理(lǐ)解病理(lǐ)學(xué)和引发疾病的分(fēn)子机制，应用(yòng)相关靶点确立和验证技术是有(yǒu)前景药物(wù)靶点的确立的基础。

靶点确立三要素

靶点验证

    药物(wù)靶点必须按照既定的作用(yòng)方式通过实验加以验证。这里的数据与临床起效的可(kě)能(néng)性直接相关(如重要人源细胞和组织实验)。这类功能(néng)性实验包括基因下调、基因敲除，如果有(yǒu)SMOL化合物(wù)库或者工具抗體(tǐ)的话，还可(kě)以使用(yòng)这些特定的工具。體(tǐ)外细胞机制研究可(kě)被用(yòng)来揭示靶点的调控性质以及其所在的信号通路。最后，依据疾病种类的不同，还可(kě)以使用(yòng)合适的动物(wù)模型来评估靶点和疾病的相关性。如果小(xiǎo)鼠具有(yǒu)与人类同源的功能(néng)基因，而合适的疾病模型也存在的话，也可(kě)以使用(yòng)基因敲除小(xiǎo)鼠或者转基因小(xiǎo)鼠进行靶点验证。然而，总的来说，经过验证的靶点在进行人體(tǐ)验证时也不是没有(yǒu)风险的。因為(wèi)一些模型对于人體(tǐ)内情况有(yǒu)高度预测性，而另外一些则有(yǒu)很(hěn)大的偏差。而且，有(yǒu)些疾病是高级灵長(cháng)类动物(wù)固有(yǒu)的，而绝大多(duō)数的动物(wù)实验都使用(yòng)老鼠做实验。因此，不是所有(yǒu)风险在早期药物(wù)发现过程中都能(néng)够被预测。

    把上述考虑应用(yòng)到真正的药物(wù)发现实际中来，IL-2诱导的酪氨酸激酶(Itk)可(kě)以说是炎症性皮肤病治疗领域的新(xīn)靶点。Itk在病症组织中特异性表达，主要存在于T细胞，且在皮炎病人受损皮肤中表达升高。采用(yòng)RNA沉默策略可(kě)进行靶点验证，體(tǐ)内实验(Itk敲除小(xiǎo)鼠模型)同样可(kě)行。另一方面，证实该激酶在疾病模型中作用(yòng)的SMOL抑制剂也已经得到确认。

成药性评估

    目前蛋白靶点的成药性评估方法一般依据蛋白序列相关性质和蛋白的3D结构，文(wén)献[24][33]中有(yǒu)描述。已知3D结构的药物(wù)靶点可(kě)以在潜在药物(wù)靶点数据库中找到，目前该数据库涵盖了1207条目、841中已知/潜在药物(wù)靶点，结构信息来自PDB(Protein Data Bank)。对于药物(wù)靶点评估来说，知道3D结构具有(yǒu)巨大优势，因為(wèi)可(kě)以使用(yòng)结构成药性搜索引擎(EMBL-EBI)来预测是否具有(yǒu)SMOLs结合位点。

    对SMOL结合靶点来说，除了成药性预测之外，还要分(fēn)析靶点的催化和/或功能(néng)因素，还要分(fēn)析靶点的组织选择性以及具有(yǒu)类似结合位点的其他(tā)蛋白。考虑到蛋白的3D结构，各种算法被开发出来用(yòng)来评估配體(tǐ)设计所需的蛋白结合位点(参考文(wén)献[35])。

可(kě)验证性评估

    為(wèi)后续筛选先导化合物(wù)需要，建立能(néng)够确认靶点结合能(néng)力和功能(néng)的生化和/或细胞學(xué)实验十分(fēn)必要，该过程我们称之為(wèi)药物(wù)靶点的“assayablility”。是否能(néng)建立起有(yǒu)意义的方法，取决于靶点类型和关于靶点的信息。因為(wèi)很(hěn)多(duō)GPCRs的活性可(kě)以通过检测第二信使水平的方式来监测，所以一个能(néng)够检测下游产物(wù)的GPCR的可(kě)验证预期也不错，而无法检测下游产物(wù)的GPCR，尽管成药性毋庸置疑，但是可(kě)验证性就比较低了。在这种情况下，就需要提供合乎药理(lǐ)學(xué)相关实验规范的功能(néng)性研究方案了。

适应症评估

    考察药物(wù)靶点还有(yǒu)一个重要的方面就是起适用(yòng)的临床症状。拜耳有(yǒu)一个抗肿瘤药物(wù)--激酶抑制剂sorafenib索拉菲尼(Nexavar/多(duō)吉美)，其成功至少部分(fēn)得益于它可(kě)以抑制多(duō)个激酶活性(包括丝氨酸/苏氨酸激酶Raf和ERK通路)的性质。虽然已有(yǒu)文(wén)献数据证实Raf/MEK/ERK1/2活性与心肌肥大的相关性，而心肌肥大是心律失常、心脏病和猝死等病症的危险信号。不过，心肌肥大是心脏病(心肌梗死或持续的血压升高)发展过程中早期的适应不良症状。使用(yòng)激酶抑制剂预防心肌肥大需要在治疗早期即开始，并很(hěn)有(yǒu)可(kě)能(néng)持续一生以防止疾病进展。

    很(hěn)显然，从安全性和顺应性角度考虑，用(yòng)激酶抑制剂预防疾病所面临的挑战遠(yuǎn)比用(yòng)来治疗威胁生命的癌症要大得多(duō)。出于同样的考虑，PubMed使用(yòng)关键字“激酶&抑制剂&心血管&毒性”进行文(wén)章搜索，找到了200篇文(wén)献(截止2011年6月)提及激酶抑制剂作為(wèi)抗癌药物(wù)在临床上最大的副作用(yòng)即心脏毒性。因此，有(yǒu)7个FDA批准的激酶抑制剂收到了FDA考虑可(kě)能(néng)的心脏毒性的警告。信号通路中多(duō)个激酶活性可(kě)能(néng)会导致心肌肥大，但它们也是维持正常细胞功能(néng)的重要组分(fēn)，而另一方面抗癌的小(xiǎo)分(fēn)子激酶抑制剂的靶点特异性不强，这两点或许可(kě)以解释该类型药物(wù)的副作用(yòng)。因為(wèi)激酶中的ATP结合位点非常保守，即使使用(yòng)复杂的结构生物(wù)學(xué)工具也很(hěn)难开发出高特异性的激酶抑制剂。如激酶抑制剂表现出来的SMOL药物(wù)的靶点特异性不高的问题，提示我们，BIOL药物(wù)--无论是单抗、重组蛋白或者反义核酸和RNA干扰都有(yǒu)更好的特异性--会是更有(yǒu)吸引力的选择。不过，BIOL药物(wù)都有(yǒu)无法口服的缺点，在某些适应症中会是大问题。最后，BIOL药物(wù)的成本比SMOL高很(hěn)多(duō)，在需要長(cháng)时间治疗才能(néng)获得临床受益的情况下，成本也会是一个难以逾越的障碍。

    综上，更多(duō)的医疗情况需要特异性的治疗方案，而且，基于目前对疾病的理(lǐ)解，是采用(yòng)多(duō)靶点策略还是选择一个药物(wù)一个靶点的方案，还需要仔细评估。

临床和商(shāng)业需求

    临床的高度需求(无药可(kě)用(yòng)或者现有(yǒu)治疗手段在疗效和/或安全性上极大受限)和可(kě)预期的市场是还需要考虑的重要因素。

    一个药物(wù)靶点的医疗潜力在它被发现的初期通常并不显现。一个有(yǒu)名的例子是胆固醇合成通路的限速酶，HMG-CoA还原酶，该靶点在医药产业的销售额是目前已知靶点销售额之冠，但在研发初期，该靶点的第一个抑制剂“compactin”却没有(yǒu)起到降低大鼠胆固醇的作用(yòng)，因為(wèi)它引发了大鼠肝脏大量代偿性生成HMG-CoA还原酶，很(hěn)多(duō)研究者因此误入歧途。从抑制HMG-CoA还原酶降低胆固醇的概念提出，到最终為(wèi)临床所证实，研究者花(huā)费了20年的时间。有(yǒu)时候，靶点修饰过程中“失败越早花(huā)钱越少”，在靶点确认早期阶段，最好就通过表型學(xué)體(tǐ)外实验或最晚在體(tǐ)内实验时就看到药物(wù)的疗效。

    即使一个靶点已经确认了适应症，研究其在其他(tā)适应症领域中的作用(yòng)并扩大其医疗应用(yòng)还是很(hěn)有(yǒu)必要的，也是第一张图中common mechanism potential所指的内容。如果药物(wù)在开发晚期遇到巨大困难，还可(kě)以选择其他(tā)的适应症进行研发。

知识产权

    如文(wén)献[43/44]所述，药企对价值链的贡献在于最终成药的小(xiǎo)分(fēn)子化合物(wù)(或BIOL)的专利而非靶点本身。理(lǐ)想但通常做不到的是两者都保护起来:专利保护的化合物(wù)(BIOL或SMOL)和专利保护的对治疗特定疾病的靶点修饰物(wù)的使用(yòng)。

    早期的FTO分(fēn)析保证了特定的研究，如靶点修饰物(wù)的研发确认等，在不侵犯他(tā)人知识产品的情况下得以进行。

新(xīn)的靶点提供了这样的机会--如果化學(xué)空间允许--為(wèi)可(kě)以和靶点结合的SMOL化合物(wù)申请专利，从而获得知识产权保护。而只有(yǒu)当公司获得靶点修饰物(wù)的特许经营权，并收取到他(tā)们為(wèi)市售药物(wù)付出努力的专利使用(yòng)费，投资才算获得完全的回报。对于化合物(wù)和/或抗體(tǐ)药物(wù)都是类似的情况:如果我们没有(yǒu)专利保护的SMOL或BIOL，我们就没有(yǒu)办法应对竞争者，保护自身的利益。

    一般来说，因為(wèi)很(hěn)多(duō)靶点最初都是研究文(wén)献报道出来的，对一个给定的靶点来说，它的确认程度和竞争度是直接相关的。一些公司不喜欢在选择靶点时冒险而更乐于接受较大的竞争，其他(tā)一些公司却愿意冒险选择那些稍有(yǒu)竞争的靶点，以期研发出一类药。

潜在副作用(yòng)的早期评估

    由于靶点的多(duō)效性，同一靶点在不同组织中功能(néng)可(kě)能(néng)不同，或在不同的生長(cháng)发育阶段表现出不同的功能(néng)。所以，检测靶点在人體(tǐ)组织中的表达水平会很(hěn)有(yǒu)帮助。尽管有(yǒu)例外，一般认為(wèi)靶点表达范围越广，针对该靶点的药物(wù)的副作用(yòng)就越大，因為(wèi)药物(wù)是作用(yòng)于整个人體(tǐ)系统的。评估潜在靶点相关副作用(yòng)的另外一个参考信息是，靶点在疾病组织和正常组织之间的表达差异。举例来说，用(yòng)于治疗胃返流疾病的质子泵抑制剂就有(yǒu)很(hěn)高的剂量接受度，因為(wèi)其分(fēn)子靶标胃H+/K+ ATP酶几乎只存在于胃粘膜组织。这些描述表症的重要性因个體(tǐ)指症不同而不同。很(hěn)显然，威胁生命的癌症疾病对靶点相关副作用(yòng)的忍受度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于不那么危险的疾病。

    靶点敲除小(xiǎo)鼠和人體(tǐ)靶点基因缺陷可(kě)以為(wèi)靶点相关副作用(yòng)提供更多(duō)提示。例如，用(yòng)来治疗类风湿性关节炎的線(xiàn)粒體(tǐ)酶二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)在小(xiǎo)鼠实验中发现了致畸性。应用(yòng)新(xīn)的外显子测序技术发现，该基因突变是米勒综合征--一种经典遗传病，表现為(wèi)面不和肢體(tǐ)畸形--的罪魁祸首。可(kě)见，对人基因疾病相关数据的分(fēn)析有(yǒu)助于靶点相关副作用(yòng)的早期发现。

    在Jackson实验室的数据库中可(kě)以容易地找到已知的表型。為(wèi)避免纯合敲除小(xiǎo)鼠的胚胎致死性，也可(kě)以考虑限制性的和/或诱导型敲除小(xiǎo)鼠。為(wèi)评价突变型小(xiǎo)鼠的表型，German Mouse Clinic(GMC)已经建立起Helmholtz Zentrum München表型平台，对科(kē)研团體(tǐ)开发权限。对于那些作用(yòng)很(hěn)强或者不可(kě)逆抑制的药物(wù)，敲除小(xiǎo)鼠的表型學(xué)研究对于评估靶点相关的副作用(yòng)很(hěn)有(yǒu)帮助。

    当已知靶点考虑其他(tā)适应症时，已有(yǒu)临床数据的详细研究会很(hěn)有(yǒu)帮助。医疗靶点数据库(TTD)已经被开发出来提供了很(hěn)多(duō)医疗靶点和相应药物(wù)的信息。

从实验室到临床以及其他(tā)

    靶点验证的主要不足在于针对特定疾病的靶点的有(yǒu)效性只能(néng)通过临床试验来判断。如上所述，2008至2010，仅有(yǒu)18%的新(xīn)药或药物(wù)新(xīn)适应症的II期临床实验取得成功，而失败案例中超过50%都是因為(wèi)药效不足。从这一角度来看，早期需要考虑验证作用(yòng)模式的mechanistic biomarkers作為(wèi)靶点验证的重要关切:

    如果mechanistic biomarker显示药物(wù)不足以抑制靶点，最好还是寻找更為(wèi)合适的先导结构。不过，如果mechanistic biomarker证实药物(wù)对靶点/通路有(yǒu)很(hěn)明显的调节作用(yòng)，但是临床受益却不显著，就要考察该靶点/通路是否有(yǒu)效了。一个典型的案例是Mechanistic biomarker应用(yòng)于判断血管紧张素II受體(tǐ)拮抗剂用(yòng)于高血压治疗的开发:I期临床实验中，在健康受试者身上没有(yǒu)发现血压降低效应，但是却检测到了血浆肾素的代偿性增加，这说明该通路在人體(tǐ)内仍然是有(yǒu)效应的。那么，II期临床发现该化合物(wù)因為(wèi)靶点在人體(tǐ)内无效而导致达不到预期临床目标的风险就大大降低了。所以，我们建议尽早使用(yòng)mechanistic biomarker验证靶点，最好在临床前动物(wù)实验中就使用(yòng)。更多(duō)biomarker信息见文(wén)献[50]。

    所有(yǒu)體(tǐ)内靶点验证的方法，只要可(kě)能(néng)，都要涵盖已有(yǒu)的工具化合物(wù)或者已经建立的药物(wù)处方。例如，一个抗肿瘤的新(xīn)药靶点，不仅需要验证其对转基因/敲除小(xiǎo)鼠肿瘤重量的效应，还要评估不进行药物(wù)处理(lǐ)时该效应是否还在。这是临床上靶点调节剂面临的一个情况。

总结

    本文(wén)从拜耳医疗从业科(kē)學(xué)家的角度讲述了靶点选择标准、靶点验证方法的关键点。不过，就不同的小(xiǎo)型、中型和大型公司而言，验证、临床、未被满足的需求、竞争和知识产权等方面在靶点选择的占比会差异很(hěn)大。

    我们相信一个全面的靶点验证会大大降低药物(wù)研发后期的失败率。从这个角度来看，如果最初的疾病前體(tǐ)无效，针对该靶点的SMOL或BIOL再好也是没有(yǒu)意义的。